(o malattie genetiche, consulenza genetica), scienza che studia la natura e le proprietà dei meccanismi di trasmissione dei caratteri ereditari, di generazione in generazione.

I caratteri ereditari
L’ ereditarietà dei caratteri, nell’incrocio fra individui che differiscono per uno o più caratteri, si spiega con il fatto che le cellule sessuali contengono dei fattori (geni) portanti un determinato aspetto (allele) di un carattere che viene ereditario dai discendenti; dei due alleli dello stesso carattere uno può manifestarsi nel fenotipo del discendente (allele dominante), l’altro non appare (allele recessivo), oppure si può avere una eredità intermedia, con un aspetto intermedio del carattere, impossibile a isolarsi puro nella discendenza.

Genetica e malattie ereditarie
Uno dei più importanti campi di interesse della moderna genètica umana è costituito dallo studio delle malattie o disturbi ereditari per quanto riguarda i meccanismi d’insorgenza, le modalità di trasmissione, le tecniche di individuazione precoce e di prevenzione. È opportuno considerare che oltre un quinto delle sostanze di natura proteica presenti nell’organismo umano compare con caratteristiche che in qualche maniera differiscono da quelle tipiche della stragrande maggioranza della popolazione. Questo notevolissimo grado di variabilità genetica, o polimorfismo, all’interno della popolazione „normale“, giustifica in larga misura le variazioni naturali che hanno luogo nelle caratteristiche somatiche e psichiche dei singoli individui, dall’altezza all’intelligenza, alla pressione arteriosa e così via. Inoltre queste differenze genetiche determinano marcate diversità nella capacità di ogni singolo individuo di affrontare gli stimoli e le condizioni ambientali esterne, comprese quelle capaci di causare uno stato morboso. Di conseguenza, sotto questo aspetto, ogni malattia può essere considerata come il prodotto risultante dall’interazione tra un dato corredo e assetto genetico e l’ambiente esterno. In taluni casi, tuttavia, la componente genetica della patologia è così rilevante da dare luogo a manifestazioni morbose indipendentemente dall’interazione con fattori ambientali: queste malattie vengono propriamente definite come disordini genetici. Le malattie genetiche vengono usualmente distinte in tre gruppi: le anomalie cromosomiche, che comportano la mancanza, l’eccesso o l’assetto anomalo di uno o più cromosomi; le malattie ereditarie semplici, causate dalla presenza di un singolo gene mutante (tale caratteristica è evidenziata dal fatto che questi disturbi presentano modalità semplici di trasmissione ereditaria, classificabili come autosomiche dominanti, autosomiche recessive, o legate al sesso); le malattie genetiche multifattoriali, causate dall’interazione tra più geni e molteplici fattori esogeni o ambientali.

Anomalie cromosomiche
Il corredo cromosomico di ogni individuo (cioè il numero e la struttura dei cromosomi) può essere studiato mediante opportune metodiche di laboratorio, che consentono di identificare con precisione ogni singolo cromosoma mediante speciali tecniche di colorazione del materiale del DNA o con la microscopia a fluorescenza. Analoghe indagini possono essere compiute sul materiale cellulare fetale prelevato con speciali tecniche (amniocentesi, fetoscopia, prelievo di villi coriali) al fine di identificare il più precocemente possibile la presenza di eventuali anomalie cromosomiche. Queste possono riguardare il numero dei cromosomi o la loro struttura; tra le alterazioni del numero, le più frequenti sono rappresentate dalla trisomia (presenza di 47 cromosomi), dalla monosomia (45 cromosomi) e dalla triploidia (69 cromosomi); il cromosoma in eccesso o mancante può derivare sia dal padre sia dalla madre e riguardare sia la serie degli autosomi (per esempio, la trisomia 21, che dà luogo alla sindrome di Down), sia quella sessuale (per esempio, la trisomia XX, o XXX). Solo alcune forme di trisomia o monosomia sono compatibili con la sopravvivenza del feto, mentre la maggioranza è causa di morte intrauterina, così come per la triploidia. I meccanismi responsabili di queste alterazioni numeriche sono certamente molteplici: per esempio, l’età della madre o l’esposizione della madre a radiazioni ionizzanti. Le alterazioni strutturali dei cromosomi sono prevalentemente rappresentate da fenomeni di traslocazione, in seguito ai quali il materiale cromosomico va incontro a particolari riarrangiamenti con formazione di cromosomi diversi dall’originale. Non di rado queste anomalie sono ben compensate all’interno del genoma e vengono trasmesse di generazione in generazione senza produrre effetti clinicamente evidenti; in altre situazioni, invece, questi fenomeni sono così importanti da dare origine al concepimento di embrioni con genomi sbilanciati, che si manifestano nel soggetto interessato con particolari malattie o disturbi, quali il ritardo mentale, il ritardo dello sviluppo somatico, malformazioni cardiache o a carico delle orecchie, del naso, della bocca, delle dita ecc.

Le malattie ereditarie semplici
Le malattie ereditarie semplici sono invece causate dalla trasmissione di un singolo gene sottoposto a „ mutazione“, cioè a una modificazione della sequenza del DNA. Tale trasmissione può avvenire per via autosomica dominante o per via autosomica recessiva, oppure può essere legata al sesso. Il termine „dominante“ indica che l’avvenuta mutazione ha una tale espressività da dare luogo a manifestazioni cliniche anche in soggetti che presentano tale anomalia su un solo cromosoma, cioè anche in condizione di eterozigosi (in altri termini che presentano un solo allele anomalo, mentre il corrispondente è normale). Il termine „recessivo“ indica che la condizione diviene clinicamente manifesta solo quando l’anomalia è presente in ambedue gli alleli (omozigosi). Si parla di „via autosomica“ quando l’allele interessato è situato su uno dei 44 cromosomi della serie autosomica, mentre la trasmissione si dice „legata al sesso“ quando il gene responsabile è situato sul cromosoma sessuale X. Quest’ultima caratteristica fa sì che il rischio e la gravità clinica delle affezioni trasmesse per questa via siano differenti nei due sessi: in particolare le malattie ereditarie legate al sesso, di tipo recessivo (nella madre), si presentano pressoché esclusivamente nei figli maschi (per esempio, è questo il caso dell’emofilia A). Le caratteristiche generali delle malattie trasmesse per via autosomica sono: ogni soggetto affetto ha un genitore ugualmente colpito e può dare origine a figli sani o malati con eguali probabilità; i figli sani di un genitore malato hanno solamente figli sani: i due sessi sono colpiti nella stessa proporzione; la condizione patologica si trasmette verticalmente di generazione in generazione. Le principali affezioni di questo tipo sono: l’ipercolesterolemia familiare; la sindrome di Marfan; la malattia di von Willebrand; la stenosi subaortica ipertrofica; la porfiria acuta; la corea di Huntington. Le malattie autosomiche recessive si manifestano clinicamente solo nello stato omozigote, quando entrambi gli alleli sono interessati alla mutazione. Dal punto di vista genetico, la relativa rarità dei geni recessivi nella popolazione e la necessaria presenza di due geni anomali per dare luogo all’espressione clinica della malattia fanno sì che questa modalità di trasmissione richieda particolari condizioni: se entrambi i genitori sono portatori dello stesso gene recessivo i figli avranno il 25% delle probabilità di essere normali, il 50% di essere portatori eterozigoti (avendo un solo allele mutante), il 25% di essere omozigoti e quindi affetti dal disturbo; se due soggetti con la stessa malattia recessiva si sposano tra loro, tutti i figli ne saranno affetti; se un soggetto affetto sposa un soggetto eterozigote, i figli avranno il 50% delle probabilità di esserne affetti. Il matrimonio tra consanguinei accentua evidentemente il rischio, in quanto più facilmente si possono incontrare soggetti portatori di geni mutanti recessivi. Le malattie autosomiche recessive sono la fenilchetonuria, la fibrosi cistica (o mucoviscidosi), l’anemia falciforme (o drepanocitosi), la beta-talassemia, l’ albinismo, la malattia di Wilson, l’omocistinuria, l’enfisema ereditario (per deficit di alfa-1-antitripsina). Nelle malattie ereditarie legate al sesso i geni anomali sono localizzati sul cromosoma sessuale X e di conseguenza il rischio clinico e la gravità della malattia sono diversi nei due sessi. Dato che il maschio presenta un solo cromosoma X, la presenza di un gene mutante dà luogo inevitabilmente alla manifestazione clinica morbosa, indipendentemente dall’espressività (recessiva o dominante) del carattere. Le malattie ereditarie legate al sesso non possono essere trasmesse da maschio a maschio, cioè dal padre al figlio, mentre il padre le trasmette a tutte le figlie. Nell’albero genealogico della famiglia la distribuzione delle malattie legate al sesso è diversa a seconda che si tratti di caratteri recessivi o dominanti (nella donna): nel primo caso, la malattia colpisce solo i maschi nati da madri portatrici (clinicamente sane), mentre nel secondo il disturbo è presente tanto nei maschi quanto nelle femmine nati da madri affette, oltre che nelle femmine nate da padri affetti. Le principali forme ereditarie legate al sesso di tipo recessivo sono l’emofilia A, la distrofia muscolare tipo Duchenne, il deficit di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi, la cecità per i colori. Tra le forme morbose legate al sesso dominanti hanno una certa importanza clinica lo pseudoipoparatiroidismo e il rachitismo resistente alla vitamina D.

Malattie genetiche multifattoriali
In questo gruppo vengono compresi numerosi quadri morbosi (solitamente di carattere cronico-degenerativo, a carico degli adulti), quali l’ipertensione essenziale, le malattie coronariche, il diabete mellito, l’ulcera peptica, alcuni disturbi mentali, che caratteristicamente presentano un andamento familiare e i cui meccanismi patogenetici comprendono una serie di geni (più o meno alterati) che interagiscono in maniera cumulativa fino a dare luogo alla manifestazione clinica. In altri termini, la componente ereditaria di queste affezioni si manifesta nell’interazione di molteplici fattori „predisponenti“ (su base genetica) con fattori multipli ambientali. Dato che il numero esatto dei geni responsabili di questi tratti poligenici non è noto, è assai difficile calcolare con precisione il rischio che un soggetto corre di ereditare una certa condizione morbosa. L’ipotesi della componente poligenica nell’ereditarietà delle malattie multifattoriali ha ricevuto negli anni recenti un solido supporto dalla dimostrazione che almeno un terzo di tutti i loci genici ospitano alleli polimorfi che presentano un’ampia variabilità nei singoli individui. Questo fenomeno giustifica la variabilità della risposta individuale nell’interazione con i fattori ambientali. Attualmente sono ben note alcune associazioni tra la predisposizione a sviluppare particolari malattie e specifici assetti genici destinati al controllo del sistema dell’istocompatibilità (il cosiddetto sistema HLA, Human Leucocyte Antigen, costituito dal corredo antigenico presente sulla superficie dei leucociti e delle cellule corporee, e che consente al sistema immunitario di ogni individuo di distinguere il proprio patrimonio somatico da quello degli altri soggetti). È stato per esempio, dimostrato che la presenza di determinati alleli nei loci HLA predispone il soggetto allo sviluppo di alcune specifiche malattie, quali la spondilite anchilosante, la psoriasi, l’epatite cronica attiva, la miastenia grave, il diabete mellito, l’ipertiroidismo, il morbo di Addison ecc. In altri casi, l’assetto genico predispone all’insorgenza di quadri morbosi come la palatoschisi, le cardiopatie congenite e coronariche, l’epilessia, l’ipertensione, le affezioni della tiroide, mentre in altre circostanze si possono osservare reazioni abnormi in seguito all’esposizione a sostanze o farmaci (come nell’intolleranza all’insoniazide o agli anticoagulanti orali o come nel caso dell’ipertermia maligna e così via).

La consulenza genetica
Molte delle alterazioni genetiche possono essere efficacemente evitate attraverso la prevenzione. Elemento essenziale della prevenzione è l’identificazione dei soggetti in grado di dare origine a genotipi anomali (individui portatori di geni mutanti dominanti o legati al cromosoma X, o di traslocazioni cromosomiche, o ancora partner entrambi portatori di geni recessivi negativi). Nella gran parte dei casi il sospetto diviene evidente alla nascita di un figlio (o di uno stretto parente) affetto da un particolare disturbo: si tratta in questo caso di eseguire un’indagine genetica „retrospettiva“, per verificare la diagnosi e valutare il rischio relativo, cioè le probabilità esistenti che un figlio successivo possa essere ugualmente affetto dall’anomalia in questione. Questa stima appare relativamente semplice per le affezioni trasmesse per via autosomica recessiva o legata al sesso, mentre risulta assai più complessa per le forme trasmesse per via autosomica dominante o secondo meccanismi multifattoriali. Un altro importante aspetto della prevenzione eugenetica consiste nella consulenza „preventiva“, che consente di identificare i soggetti portatori di possibili difetti genetici prima che abbiano dato alla luce un figlio affetto dal disturbo. Per ottenere questo obiettivo è essenziale identificare i soggetti eterozigoti (per un determinato gene anomalo) mediante procedure di screening di massa; i soggetti così identificati devono essere opportunamente istruiti sul potenziale rischio cui vanno incontro in caso di matrimonio con un soggetto portatore della stessa anomalia genica. In questi casi appare assolutamente necessaria un’accurata indagine prematrimoniale sui due soggetti, in vista di una futura procreazione. Attualmente è possibile identificare mediante operazioni di screening sulla popolazione numerose affezioni autosomiche recessive come la talassemia (o anemia mediterranea), l’anemia falciforme, disturbi del metabolismo, che compaiono con particolare frequenza all’interno di certi gruppi etnici. A queste possibilità preventive si aggiunge quella della diagnosi prenatale, che permette di scoprire alcune malattie genetiche ancora in uno stadio relativamente precoce della gravidanza, con la possibilità di un’interruzione, evitando la nascita di un figlio gravemente menomato vedi anche genetica).